5 марта 1991 года депутаты первого созыва на сессии Верховного Совета приняли Постановление «Об утверждении структуры органов госуправления ПМССР» № 27-А. Было утверждено 15 республиканских управлений по всем основным направлениям жизнедеятельности. Председатель ПМССР (дальше – Президент ПМР) И.Н. Смирнов начал назначать начальников управлений.
В соответствии с Законом «О Правительстве ПМССР», введенным в действие Постановлением Верховного Совета 26 марта 1991 года, Правительство было наделено правом решения всех вопросов госуправления, отнесенных к его ведению Конституцией и законом, в том числе: обеспечение руководства народным хозяйством, внешнеэкономической деятельностью; разработка комплексных программ экономического и научно-технического развития Приднестровья и обеспечение выполнения этих программ; разработка основных направлений реализации социального страхования, финансовой, кредитной и денежной политики республики в рамках единой финансовой системы; разработка и обеспечение мер по повышению уровня жизни народа. 22 июня 1991 года состоялось первое заседание Правительства.
Для организации деятельности Правительства республики, проведения его заседаний, текущей повседневной работы и взаимодействия с городами и районами 6 июля 1991 года издается Распоряжение Правительства о создании Управления делами Правительства. С этого дня начинается история Аппарата Правительства Приднестровья. С 1991 по 1993 год Аппарат работал в Доме Советов, затем переехал в здание бывшего горкома партии, где и находится по настоящее время. В целях эффективного решения политико-государственных, экономических и правовых задач, стоящих перед высшей исполнительной властью республики, 8 сентября 1992 года произошло совершенствование структуры органов государственного управления. По предложению Правительства на базе бывших управлений возникли министерства, госкомитеты и иные органы.
21 июня 2000 года Верховный Совет принял Закон ПМР «О внесении дополнений и изменений в Конституцию ПМР». Приднестровье перешло к президентской форме правления. По результатам реорганизации органов исполнительной власти и в целях реализации положений Конституции республики Указом Президента ПМР от 18.08.2000 № 319 сформирован Кабинет Министров.
К концу 2000 года завершились структурные преобразования, связанные с выделением и формированием исполнительной законодательной и судебной ветвей власти.
С 1 января 2012 года вступили новые поправки в Конституцию, которые создали самостоятельный исполнительный орган – Правительство ПМР с его Председателем. Его кандидатуру предлагает Президент ПМР для утверждения депутатами Верховного Совета. Повторно был создан Аппарат Правительства и произошел переход части сотрудников из Администрации Президента ПМР. До этого момента Президент Приднестровья также являлся и Председателем Правительства (впоследствии – Кабинета министров).